El profesor de biología de la escuela secundaria, Tetsuo Takahashi, puede parecer el profesor normal de todos los días, pero debajo de su apariencia amable se esconde algo menos ordinario: su fascinación por el "Ajin", más conocido como "Demi". Aunque estos seres mitad humanos, mitad monstruos se han integrado en la sociedad humana, Takahashi cree que mucho sobre ellos permanecerá desconocido a menos que interactúe con ellos de primera mano. Demi-chan wa Kataritai sigue la vida diaria de Takahashi en la escuela secundaria Shibasaki junto con sus tres estudiantes Demi: Hikari Takanashi, un vampiro enérgico; Kyouko Machi, un gentil dullahan; y Yuki Kusakabe, la tímida mujer de las nieves. En el camino, Takahashi también conoce a su compañero maestro Sakie Satou, un súcubo con aversión hacia los hombres. Para cumplir su objetivo de aprender más sobre Demi, Takahashi decide realizar entrevistas casuales con las chicas para aprender más sobre sus habilidades, psique e interacción con la sociedad humana. A medida que Takahashi fortalece su vínculo con sus alumnos, pronto descubre que los Demi no son tan inusuales como creía inicialmente.
